CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
APAP migrena, 250 mg + 250 mg + 65 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg paracetamolu, 250 mg kwasu acetylosalicylowego
oraz 65 mg kofeiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Jedna tabletka powlekana zawiera: 0,24 mg glikolu propylenowego, 0,05 mg kwasu benzoesowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Białe, podłużne tabletki, pokryte otoczką, z grawerem „APAP M” z jednej strony.
Wymiary tabletki: 18 mm x 5,5 mm x 8 mm
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Doraźne leczenie bólu głowy i napadów migreny z aurą lub bez aury u dorosłych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli (w wieku powyżej 18 lat)
Ból głowy:
Zazwyczaj zalecaną dawką jest 1 tabletka. Drugą tabletkę można przyjąć po upływie 4-6 godzin od
zażycia pierwszej. W przypadku bardziej nasilonego bólu głowy można przyjąć jednorazowo 2 tabletki.
W razie konieczności można przyjąć kolejne 2 tabletki po upływie 4 – 6 godzin.
APAP migrena jest przeznaczony do doraźnego stosowania w bólu głowy maksymalnie do 4 dni.
Migrena:
Po wystąpieniu objawów należy przyjąć 2 tabletki. W razie konieczności można przyjąć kolejne
2 tabletki po upływie 4-6 godzin.
APAP migrena jest przeznaczony do doraźnego stosowania w migrenie, maksymalnie do 3 dni.
Zarówno w przypadku bólu głowy jak i migreny nie należy stosować więcej niż 6 tabletek na dobę.
Produkt nie powinien być stosowany przez dłuższy okres lub w większych dawkach bez uprzedniego
porozumienia z lekarzem (patrz punkt 4.4).
Lek każdorazowo należy popić szklanką wody.
Strona 1 z 19
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego APAP
migrena o u dzieci i młodzieży. Dlatego też nie zaleca się stosowania go u dzieci i młodzieży (patrz punkt
4.4).
Osoby w podeszłym wieku
Zgodnie z ogólnymi zaleceniami medycznymi, u osób w podeszłym wieku (zwłaszcza o małej masie
ciała) produkt leczniczy należy stosować ze szczególną ostrożnością.
Niewydolność nerek i/lub wątroby
Nie badano wpływu niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego APAP
migrena. Ze względu na mechanizm działania paracetamolu i kwasu acetylosalicylowego przyjmowanie
produktu leczniczego APAP migrena może nasilić niewydolność wątroby lub nerek.
W związku z tym produkt APAP migrena jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem
lub niewydolnością nerek (e.g. GFR <30ml/min/1,73m2) i ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt
4.3) i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek
(GFR <30ml/min/1,73m2). lub łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy, paracetamol, kofeinę lub którąkolwiek
z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów, u których stosowanie kwasu
acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak diklofenak
czy ibuprofen, powoduje napady astmy, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę
lub ostre zapalenie błony śluzowej nosa.
• Czynny wrzód żołądka lub jelit, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego oraz u
pacjentów z owrzodzeniem żołądka w wywiadzie.
• Hemofilia lub inne skazy krwotoczne.
• Ciężka niewydolność wątroby lub ciężkie uszkodzenie lub niewydolność nerek
(GFR <30ml/min/1,73m2).
• Ciężka niewydolność serca.
• Przyjmowanie metotreksatu w dawce większej niż 15 mg na tydzień (patrz punkt 4.5).
• Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólne
• Nie należy zażywać produktu APAP migrena razem z innymi produktami zawierającymi kwas
acetylosalicylowy lub paracetamol.
• Podobnie jak w przypadku, gdy stosowane jest inne leczenie ostrej migreny, u pacjentów, u
których wcześniej nie rozpoznano migreny, jak również u pacjentów z uprzednio rozpoznaną
migreną, ale przebiegającą z nietypowymi objawami, przed zastosowaniem leczenia należy
wykluczyć inne możliwe ciężkie schorzenia neurologiczne.
• Produkt leczniczy APAP migrena nie powinien być stosowany przez pacjentów, u których w
ponad 20% napadom migreny towarzyszą wymioty oraz przez pacjentów, u których w ponad
50% napadów migreny konieczne jest pozostanie w łóżku.
• Jeżeli zażycie pierwszej dawki 2 tabletek produktu leczniczego APAP migrena nie przyniosło
pacjentowi ulgi w migrenie, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.
• Długotrwałe przyjmowanie leków przeciwbólowych stosowanych w leczeniu bólu głowy może
spowodować ich nasilenie. W przypadku wystąpienia takiej sytuacji lub podejrzenia o jej
wystąpienie, należy skontaktować się z lekarzem i przerwać leczenie. Podejrzenie rozpoznania
bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków zachodzi u pacjentów, u których występuje
przewlekły ból głowy (trwający przez 15 dni w miesiącu lub dłużej) i którzy nadużywają leki
Strona 2 z 19
stosowane w leczeniu bólu głowy przez dłużej niż 3 miesiące. Dlatego też produkt ten nie
powinien być stosowany dłużej niż 10 dni w miesiącu przez dłużej niż 3 miesiące.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieje ryzyko odwodnienia organizmu
(np. podczas choroby, biegunki, przed lub po zabiegu chirurgicznym).
• Ze względu na właściwości farmakodynamiczne, produkt leczniczy APAP migrena może
maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe infekcji.
Ze względu na obecność kwasu acetylosalicylowego:
• Należy unikać jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych
ogólnoustrojowych NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, ze względu na
możliwość wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych. (patrz punkt 4.5).
• Podczas stosowania produktu leczniczego APAP migrena należy zachować szczególną
ostrożność u pacjentów ze skazą moczanową, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby,
odwodnieniem, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, lub cukrzycą.
• Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach zmniejsza wydalanie kwasu moczowego.
W związku z tym u pacjentów, u których występuje tendencja do zmniejszonego wydalania
kwasu moczowego, może wystąpić atak dny moczanowej.
• Kwas acetylosalicylowy powoduje zatrzymywanie sodu i wody, co może nasilić nadciśnienie
tętnicze, zastoinową niewydolność serca i zaburzenia czynności nerek.
• Produkt leczniczy APAP migrena należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje
ciężki niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, ponieważ kwas acetylosalicylowy
może wywoływać wystąpienie hemolizy lub anemii hemolitycznej. Czynnikami, które mogą
powodować wzrost ryzyka wystąpienia hemolizy są między innymi: wysoka dawka, gorączka
lub ciężkie infekcje.
• Produkt leczniczy APAP migrena może zwiększać skłonność do krwawień podczas i po
zabiegach chirurgicznych (także drobnych np. ekstrakcja zęba) ze względu na właściwości kwasu
acetylosalicylowego, który hamuje agregację płytek krwi a efekt jego działania utrzymuje się
przez około 4 do 8 dni po zastosowaniu.
• Kwas acetylosalicylowy zmniejsza agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. Może to
powodować wystąpienie zaburzeń hematologicznych i zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawień,
zaburzenia te mogą być poważne. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe
objawy krwawienia.
• Produkt leczniczy APAP migrena nie powinien być stosowany bez nadzoru lekarza jednocześnie
z lekami przeciwzakrzepowymi lub innymi lekami hamującymi agregację płytek krwi (patrz
punkt 4.5). Pacjenci z zaburzeniami hemostazy powinni być stale obserwowani. Należy
zachować szczególną ostrożność w przypadku krwotoku macicznego i podczas krwawienia
miesięcznego.
• Należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego APAP migrena w przypadku
wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzeń. Krwawienia z przewodu
pokarmowego, owrzodzenia i perforacja, które mogą okazać się śmiertelne, zostały
zaobserwowane podczas stosowania wszystkich NLPZ; mogą wystąpić na każdym etapie
leczenia, mogą być poprzedzone objawami ostrzegawczymi lub też nie, mogą występować
u pacjentów z chorobą wrzodową lub bez choroby wrzodowej w wywiadzie. U osób starszych
mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane. Ryzyko krwawienia z przewodu
pokarmowego zwiększa alkohol, kortykosteroidy oraz leki z grupy NLPZ (patrz pkt 4.5).
• Produkt leczniczy APAP migrena może wywołać skurcz oskrzeli i spowodować zaostrzenie
astmy (tzw. nietolerancja na leki przeciwbólowe, astma aspirynowa) lub wywołać inne reakcje
nadwrażliwości. Czynnikami ryzyka są: astma oskrzelowa, sezonowy katar sienny, polipy nosa,
przewlekła obturacyjna choroba płuc lub przewlekłe zakażenie układu oddechowego (zwłaszcza
skojarzone z objawami przypominającymi katar sienny). Dotyczy to również pacjentów,
u których występują reakcje alergiczne (takie jak pokrzywka, świąd lub skórne odczyny
alergiczne) na inne substancje. U takich pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności
podczas stosowania produktu leczniczego APAP migrena (gotowość do udzielenia pierwszej
pomocy).
Strona 3 z 19
• Produktu leczniczego APAP migrena nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
18 lat, jeżeli nie jest to szczególnie zalecane, ponieważ możliwy jest związek pomiędzy kwasem
acetylosalicylowym a występowaniem zespołu Reye'a u dzieci i młodzieży. Zespół Reye’a jest
bardzo rzadką chorobą, która powoduje zmiany w mózgu i wątrobie i może być śmiertelna.
• Kwas acetylosalicylowy może wpływać na wyniki badań czynności tarczycy z powodu fałszywie
zmniejszonego stężenia lewotyroksyny (T4) lub trójjodotyroniny (T3) (patrz punkt 4.5).
Ze względu na obecność paracetamolu:
• Przedawkowanie paracetamolu może powodować niewydolność wątroby, która może wymagać
przeszczepu wątroby lub prowadzić do śmierci. Współistniejąca choroba wątroby zwiększa
ryzyko uszkodzenia wątroby związanego z przyjmowaniem paracetamolu.
• U pacjentów z rozpoznaną niewydolnością wątroby lub nerek należy wziąć pod uwagę stosunek
korzyści do ewentualnego ryzyka stosowania leku.
• U pacjentów niedożywionych, z anoreksją, o niskim wskaźniku masy ciała, przewlekle
nadużywających alkoholu, cierpiących na sepsę, z obniżoną zawartością glutationu zgłaszano
przypadki zaburzenia i (lub) niewydolności wątroby.
• U pacjentów z obniżonym poziomem glutationu stosowanie paracetamolu może zwiększać
ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.
Notowano przypadki kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA, ang. high anion
gap metabolic acidosis) spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową u pacjentów z ciężką
chorobą, taką jak ciężkie zaburzenie czynności nerek i posocznica, lub u pacjentów
z niedożywieniem lub z innymi źródłami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm),
leczonych paracetamolem w dawce terapeutycznej stosowanym przez dłuższy czas, lub
skojarzeniem paracetamolu i flukloksacyliny. Jeśli podejrzewa się występowanie HAGMA
spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zaleca się natychmiastowe przerwanie
przyjmowania paracetamolu i ścisłą obserwację pacjenta. Pomiar 5-oksoproliny moczowej może
być przydatny do identyfikacji kwasicy piroglutaminowej jako głównej przyczyny HAGMA
u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
• Toksyczność paracetamolu może zwiększać się, gdy pacjent przyjmuje inne leki o potencjalnie
hepatotoksycznym działaniu lub przyjmuje produkty lecznicze indukujące enzymy
mikrosomalne wątroby (np. ryfampicyna, izoniazyd, chloramfenikol, leki nasenne
i przeciwpadaczkowe, takie jak fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) (patrz punkt 4.5).
• Należy ostrzec pacjentów, aby nie przyjmowali jednocześnie innych produktów zawierających
paracetamol ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby w przypadku
przedawkowania (patrz punkt 4.9).
• Podczas stosowania produktu należy unikać picia napojów alkoholowych, ponieważ alkohol
w połączeniu z paracetamolem może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.5).
Ze względu na obecność kofeiny:
• Produkt leczniczy APAP migrena powinien być stosowany ostrożnie przez osoby z dną
moczanową, nadczynnością tarczycy lub arytmią.
• Podczas przyjmowania produktu leczniczego APAP migrena, pacjenci powinni ograniczyć
spożycie produktów zawierających kofeinę, gdyż jej nadmiar może powodować nerwowość,
drażliwość, bezsenność i niekiedy gwałtowne przyspieszenie tętna.
Informacje dotyczące substancji pomocniczych:
Produkt leczniczy zawiera 0,24 mg glikolu propylenowego w jednej tabletce.
Produkt leczniczy zawiera 0,05 mg kwasu benzoesowego. Kwas benzoesowy może zwiększać ryzyko
wystąpienia żółtaczki u noworodków (do 4 tygodnia życia).
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Leki złożone zawierające kwas acetylosalicylowy, paracetamol i kofeinę nie powinny być stosowane w
połączeniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym z kwasem
Strona 4 z 19
acetylosalicylowym i inhibitorami cylooksygenazy-2, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia
działań niepożądanych.
Interakcje poszczególnych składników produktu leczniczego APAP migrena z innymi lekami
i substancjami są dobrze znane i nie ma podstaw do stwierdzenia, że mogą ulec zmianie wskutek ich
skojarzonego stosowania. Nie stwierdzono zagrożeń bezpieczeństwa wynikających z interakcji kwasu
acetylosalicylowego i paracetamolu.
Tabela 4-1 Kwas acetylosalicylowy
Substancja z jaką kwas Możliwy wynik interakcji
acetylosalicylowy może
oddziaływać
Inne niesteroidowe leki Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzeń i krwawienia z przewodu
przeciwzapalne (NLPZ) pokarmowego ze względu na synergiczne działanie kwasu
acetylosalicylowego i innych leków z grupy NLPZ.
Jeżeli konieczne jest zastosowanie innego leku z grupy NLPZ, należy
rozważyć podanie leków osłaniających błonę śluzową żołądka w celu
ochrony przed uszkodzeniem układu pokarmowego przez niesteroidowe leki
przeciwzapalne.
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego oraz innych leków z
grupy NLPZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Kortykosteroidy Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzeń i krwawienia z przewodu
pokarmowego ze względu na synergiczne działanie kwasu
acetylosalicylowego i kortykosteroidów.
Podczas stosowania kortykosteroidów oraz kwasu acetylosalicylowego
należy rozważyć podanie leków osłaniających błonę śluzową żołądka
(zwłaszcza osobom starszym).
Dlatego też jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego oraz
kortykosteroidów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Doustne środki Kwas acetylosalicylowy może nasilać działanie doustnych środków
przeciwzakrzepowe (np. z przeciwzakrzepowych. Należy wykonać oznaczenie czasu krwawienia a
grupy pochodnych także oznaczyć czas protrombinowy.
kumaryny) Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego oraz doustnych leków
przeciwzakrzepowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Leki trombolityczne Jednoczesne stosowanie leków trombolitycznych i kwasu
acetylosalicylowego zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień.
Szczególnie u pacjentów z rozległym udarem mózgu nie należy rozpoczynać
leczenia kwasem acetylosalicylowym wcześniej niż 24 godziny od
zakończenia podawania alteplazy.
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego oraz leków
trombolitycznych nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Heparyna i inhibitory Jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi i kwasu
agregacji płytek krwi acetylosalicylowego zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Należy
(tyklopidyna, klopridogrel, wykonać oznaczenie czasu krzepnięcia krwi.
cylostazol) Jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek i kwasu
acetylosalicylowego nie jest wskazane (patrz punkt 4.4).
Selektywne inhibitory Jednoczesne przyjmowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
wychwytu zwrotnego serotoniny może mieć wpływ na koagulację i czynność płytek krwi, co w
serotoniny rezultacie może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień, a w
szczególności krwawień z przewodu pokarmowego.
Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów wtórnego wychwytu
serotoniny i kwasu acetylosalicylowego nie jest wskazane.
Strona 5 z 19
Fenytoina Kwas acetylosalicylowy zwiększa stężenie fenytoiny w surowicy krwi.
Należy ściśle kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy krwi.
Walproinian Kwas acetylosalicylowy hamuje metabolizm walproinianu przez co zwiększa
jego toksyczność. Należy ściśle kontrolować stężenie walproinianu.
Antagoniści aldosteronu Kwas acetylosalicylowy może osłabiać aktywność antagonistów aldosteronu
(spironolakton, kanrenon) ze względu na zmniejszenie wydzielania sodu do moczu. Należy
kontrolować ciśnienie krwi.
Diuretyki pętlowe (np. Kwas acetylosalicylowy może osłabiać działanie diuretyków pętlowych ze
furosemid) względu na konkurencyjność i hamowanie prostaglandyn oddziałujących na
układ moczowy.
Leki z grupy NLPZ mogą wywoływać ciężką niewydolność nerek zwłaszcza
u odwodnionych pacjentów.
W przypadku jednoczesnego podawania diuretyków pętlowych i kwasu
acetylosalicylowego należy dbać o prawidłowe nawodnienie pacjenta,
kontrolować czynność nerek i ciśnienie tętnicze krwi (zwłaszcza na początku
leczenia).
Leki przeciwnadciśnieniowe Kwas acetylosalicylowy może zmniejszać działanie leków
(inhibitory konwertazy przeciwnadciśnieniowych ze względu na konkurencyjność i hamowanie
angiotensyny, antagoniści prostaglandyn oddziałujących na układ moczowy.
receptora angiotensyny II, Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i leków
antagoniści kanału przeciwnadciśnieniowych może prowadzić do ciężkiej niewydolności nerek,
wapniowego). zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów odwodnionych.
Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, czynność nerek,
zwłaszcza na początku leczenia oraz dbanie o regularne nawadnianie
pacjenta.
W przypadku stosowania werapamilu należy także kontrolować czas
krwawienia.
Leki urykozuryczne (leki Kwas acetylosalicylowy osłabia działanie leków urykozurycznych ze
zwiększające wydalanie względu na zahamowanie przez niego resorpcji kanalikowej prowadzącej do
kwasu moczowego) dużego stężenia kwasu acetylosalicylowego w osoczu.
(probenecyd, sulfinpirazon)
Metotreksat Kwas acetylosalicylowy, jak inne leki z grupy NLPZ zmniejsza sekrecję
≤ 15 mg/tydzień kanalikową metotreksatu zwiększając jego stężenie w osoczu, a co za tym
idzie także jego toksyczność.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ przez pacjentów
przyjmujących duże dawki metotreksatu (patrz punkt 4.3).
Należy rozważyć ryzyko wynikające z jednoczesnego przyjmowania
metotreksatu i leków z grupy NLPZ także u pacjentów przyjmujących małe
dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
Jeżeli konieczne jest jednoczesne leczenie metotreksatem i lekami z grupy
NLPZ, należy wykonać badania morfologii krwi i kontrolować czynność
wątroby i nerek (zwłaszcza podczas pierwszych dni leczenia).
Sulfonylomocznik i insulina Kwas acetylosalicylowy nasila działanie hipoglikemizujące
sulfonylomocznika i insuliny, dlatego przed rozpoczęciem leczenia dużymi
dawkami salicylanów należy rozważyć zmniejszenie dawki leków
zmniejszających stężenie glukozy we krwi.
Należy systematycznie kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Alkohol Spożywanie alkoholu przy jednoczesnym przyjmowaniu kwasu
acetylosalicylowego nasila ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego,
dlatego należy unikać picia alkoholu podczas leczenia kwasem
acetylosalicylowym.
Strona 6 z 19
Tabela 4-2 Paracetamol
Substancja z jaką Możliwy wynik interakcji
paracetamol może
oddziaływać
Substancje pobudzające Jednoczesne stosowanie paracetamolu i substancji pobudzających enzymy
enzymy wątrobowe wątrobowe lub substancji potencjalnie hepatotoksycznych może prowadzić
lub substancje potencjalnie do wzrostu toksyczności paracetamolu a w konsekwencji do uszkodzenia
hepatotoksyczne (alkohol, wątroby, nawet, jeżeli paracetamol jest przyjmowany w zalecanych
ryfampicyna, izoniazyd, leki bezpiecznych dawkach, dlatego też należy kontrolować czynność wątroby
nasenne i leki (patrz punkt 4.4).
przeciwpadaczkowe w tym Jednoczesne stosowanie paracetamolu i ww. substancji nie jest zalecane.
fenobarbital, fenytoina,
karbamazepina)
Chloramfenikol Paracetamol może zwiększać stężenie chloramfenikolu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.
Zydowudyna Jednoczesne stosowanie zydowudyny z paracetamolem może powodować
zwiększenie ryzyka rozwoju neutropenii. Dlatego należy wykonać badanie
morfologii krwi. Jednoczesne stosowanie zydowudyny i paracetamolu nie
jest zalecane, o ile nie jest kontrolowane przez lekarza.
Probenecyd Probenecyd zmniejsza klirens paracetamolu, dlatego podczas jednoczesnego
stosowania tych substancji czynnych należy zmniejszyć dawkę
paracetamolu.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania probenecydu i paracetamolu.
Doustne środki Wielokrotne przyjmowanie paracetamolu przez dłużej niż jeden tydzień
przeciwzakrzepowe zwiększa działanie doustnych środków przeciwzakrzepowych.
Sporadyczne przyjmowanie paracetamolu nie wywołuje znaczącego
działania.
Propantelina lub inne Substancje te opóźniają wchłanianie paracetamolu, co powoduje opóźnienie i
substancje opóźniające zmniejszenie działania przeciwbólowego.
opróżnianie żołądka
Metoklopramid lub inne Substancje te przyspieszają wchłanianie paracetamolu, a co za tym idzie
substancje przyspieszające zwiększenie skuteczności i szybsze pojawianie się działania
opróżnianie żołądka przeciwbólowego paracetamolu.
Cholestyramina Cholestyramina zmniejsza wchłanianie paracetamolu. W celu osiągnięcia
maksymalnego działania przeciwbólowego nie należy podawać jej wcześniej
niż po upływie 1 godziny od przyjęcia paracetamolu.
Flukloksacylina Należy zachować ostrożność podczas stosowania paracetamolu
równocześnie z flukloksacyliną, ponieważ jednoczesne ich stosowanie jest
powiązane z występowaniem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową,
spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zwłaszcza u pacjentów z
czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).
Tabela 4-3 Kofeina
Substancja z jaką kofeina Możliwy wynik interakcji
może oddziaływać
Leki o działaniu nasennym Kofeina może zmniejszać działanie nasenne lub wykazywać działanie
(benzodiazepiny, antagonistyczne wobec przeciwdrgawkowych właściwości barbituranów.
barbiturany, leki Jednoczesne stosowanie leków o działaniu nasennym i kofeiny jest
przeciwhistaminowe) niewskazane.
Jeżeli jednak zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania tych leków,
najlepiej zażywać je rano.
Strona 7 z 19
Lit Odstawienie kofeiny zwiększa stężenie litu w surowicy, ponieważ kofeina
może zwiększać klirens litu.
W przypadku odstawienia kofeiny należy rozważyć zmniejszenie dawki litu.
Jednoczesne stosowanie litu i kofeiny nie jest wskazane.
Disulfiram Pacjenci uzależnieni od alkoholu leczeni disulfiramem muszą być
poinformowani o zakazie stosowania kofeiny podczas leczenia.
Ze względu na swoje właściwości pobudzające układ krwionośny oraz mózg
kofeina może zaostrzać objawy alkoholowego zespołu abstynencyjnego.
Substancje z grupy efedryny Jednoczesne stosowanie kofeiny i substancji z grupy efedryny może
zwiększać ryzyko uzależnienia się od substancji z grupy efedryny.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji.
Sympatykomimetyki i Kofeina i sympatykomimetyki lub lewotyroksyna działając synergiczne
lewotyroksyna mogą nasilać tachykardię.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji.
Teofilina Jednoczesne stosowanie kofeiny i teofiliny zmniejsza wydalanie teofiliny.
Produkty antybakteryjne z Stosowanie wymienionych obok substancji wydłuża okres półtrwania
grupy chinolonów kofeiny w organizmie, ponieważ dochodzi do hamowania wątrobowego
(cyprofloksacyna, szlaku przemian z udziałem cytochromu P-450.
enoksacyna, kwas Pacjenci z chorobami wątroby, arytmiami lub utajoną padaczką powinni
pipemidowy), terbinafina, unikać przyjmowania kofeiny.
cymetydyna, fluwoksamina
i doustne środki
antykoncepcyjne
Nikotyna, fenytoina Nikotyna, fenytoina i fenylopropanoloamina skracają okres półtrwania
i fenylopropanoloamina kofeiny.
Klozapina Kofeina zwiększa stężenie klozapiny w surowicy ze względu na możliwe
interakcje wywołane zarówno mechanizmami farmakokinetycznymi, jak i
farmakodynamicznymi.
Należy kontrolować stężenie klozapiny.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kofeiny i klozapiny.
Interakcje, które mogą mieć wpływ na wyniki badań diagnostycznych:
• Duże dawki kwasu acetylosalicylowego mogą mieć wpływ na wyniki kliniczno-chemicznych
badań diagnostycznych
• Przyjmowanie paracetamolu wpływa na wynik oznaczania zawartości:
− kwasu moczowego wykonywanego za pomocą kwasu fosforowolframowego;
− glukozy oznaczanej metodą oksydaza/peroksydaza.
• Kofeina może odwracać działanie dipirydamolu i adenozyny na przepływ krwi w obrębie mięśnia
sercowego i wpływać na wynik obrazowych testów przepływu krwi przez mięsień sercowy.
Należy zaprzestać spożywania kofeiny co najmniej 24 godziny przed takim testem.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie zaleca się stosowania tego leku w czasie ciąży. Lek ten jest przeciwwskazany do stosowania w
trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego APAP migrena u kobiet w
ciąży.
Strona 8 z 19
Skojarzenie paracetamolu, kwasu acetylosalicylowego i kofeiny nie zostało zbadane u zwierząt (patrz
punkt 5.3)
Kwas acetylosalicylowy
Zahamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i (lub) na rozwój
zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronień,
niedorozwoju serca, wytrzewienia (wrodzony niedorozwój powłok brzusznych) po zastosowaniu
inhibitorów prostaglandyn w pierwszych tygodniach ciąży. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz z
zastosowaną dawką i czasem trwania leczenia. Badania na ciężarnych zwierzętach, którym podawano
inhibitory syntezy prostaglandyn wykazały zwiększoną ilość poronień, (do których dochodziło zarówno
przed jak i po implantacji zarodka) a także zwiększoną skłonność do obumierania zarodka lub płodu. U
ciężarnych zwierząt przyjmujących inhibitory syntezy prostaglandyn podczas przebiegu organogenezy u
płodu zaobserwowano ponadto zwiększone występowanie deformacji płodu, włączając w to deformacje
układu krwionośnego.
O ile nie jest to konieczne, nie należy przyjmować kwasu acetylosalicylowego w pierwszym i drugim
trymestrze ciąży.
Kobiety próbujące zajść w ciążę oraz kobiety w pierwszym i drugim trymestrze ciąży powinny
otrzymywać najmniejsze możliwe dawki produktu leczniczego a leczenie powinno trwać najkrócej jak to
możliwe.
Podczas ostatniego trymestru ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wywierać
niekorzystne działanie:
• Na płód
− Toksyczność krążeniowo-oddechowa (z przedwczesnym zamknięciem się przewodu
tętniczego (ductus arteriosus) i nadciśnieniem płucnym).
− Zaburzenie czynności nerek, które potem może przekształcić się w niewydolność nerek z
małowodziem (oligohydramnion).
• Na matkę i noworodka
− Kwas acetylosalicylowy stosowany pod koniec ciąży może prowadzić do wydłużenia się czasu
krwawienia, działanie przeciwzakrzepowe może wystąpić nawet po przyjęciu bardzo małych
dawek.
− Opóźnienie się porodu i przedłużający się poród, co jest następstwem zahamowania skurczy
macicy przez kwas acetylosalicylowy.
Ze względu na wyżej opisany niekorzystny wpływ na matkę i płód, kwas acetylosalicylowy jest
przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.
Paracetamol
Dostępna jest duża liczba danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w grupie kobiet w ciąży,
nie wskazuje na występowanie zespołu wad rozwojowych oraz toksyczności dla płodów lub
noworodków. Wnioski z badań epidemiologicznych dotyczących rozwoju neurologicznego u dzieci
narażonych na paracetamol in utero wykazują niejednoznaczne wyniki. Jeśli jest to klinicznie konieczne,
paracetamol można stosować w okresie ciąży, jednak należy go stosować w najmniejszej skutecznej
dawce przez możliwie najkrótszy czas i z możliwie najmniejszą częstością.
Kofeina
Istnieją dowody, że długotrwałe przyjmowanie dużych ilości kofeiny może prowadzić do samoistnego
poronienia lub przedwczesnego porodu. Badania przedkliniczne wykazały toksyczność reprodukcyjną
przy bardzo dużych dawkach.
Strona 9 z 19
Karmienie piersią
Salicylany, paracetamol i kofeina przenikają do mleka matki. Ze względu na zawartość kofeiny, może
ulec zmianie zachowanie karmionego piersią dziecka (pobudzenie, zaburzenia rytmu snu). Ze względu
na zawartość salicylanów może wystąpić niekorzystny wpływ na czynność płytek krwi dziecka (mogą
powodować niewielkie krwawienie), chociaż nie było doniesień o takich przypadkach. Stosowanie kwasu
acetylosalicylowego może mieć również związek z ryzykiem wystąpienia zespołu Reye'a u niemowląt.
Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu leczniczego APAP migrena w okresie karmienia piersią.
Płodność
Kwas acetylosalicylowy
Istnieją doniesienia, że produkty lecznicze zawierające inhibitory cyklooksygenazy/syntezy
prostaglandyn mogą powodować zaburzenia płodności kobiet poprzez wpływ na owulację. Działanie to
ustępuje po zaprzestaniu stosowania produktu.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jeżeli pacjent zaobserwował u siebie
działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub senność, nie powinien prowadzić pojazdów lub
obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłoszenia
lekarzowi wystąpienia takich działań niepożądanych.
4.8 Działania niepożądane
Wiele z podanych poniżej niepożądanych działań produktu leczniczego jest uzależnione od dawki
i wykazuje zmienność osobniczą.
W tabeli 4-4 przedstawiono działania niepożądane, z 16 badań klinicznych z zastosowaniem pojedynczej
dawki, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w leczeniu migreny,
bólu głowy lub bólu zęba związanego z jego ekstrakcją, w których uczestniczyło 4809 osób, oraz
działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego
do obrotu. Działania niepożądane, nawet te, które w nieznacznym stopniu mogły mieć związek ze
stosowaniem produktu leczniczego umieszczono w tabeli, według klasyfikacji układów i narządów
MedDRA, w porządku malejącej częstotliwości występowania.
Dla działań niepożądanych pochodzących ze spontanicznych zgłoszeń trudno rzetelnie ocenić
częstość ich występowania. Dlatego też nie jest znana częstość występowania działań niepożądanych
po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Działania niepożądane zestawiono według klasyfikacji układów narządów i częstości
występowania, według następującej konwencji : bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),
w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i Częstość występowania
narządów
Zakażenia i zarażenia Rzadko Zapalenie gardła
pasożytnicze
Zaburzenia krwi i układu Nieznana Przedłużający się czas krwawienia,
chłonnego małopłytkowość, krwiaki
Zaburzenia układu Nieznana Nadwrażliwość*, reakcja anafilaktyczna
immunologicznego
Strona 10 z 19
Zaburzenia metabolizmu i Rzadko Zmniejszony apetyt
odżywiania
Nieznana Zatrzymanie sodu i płynów, kwasica
metaboliczna z dużą luką anionową
Zaburzenia psychiczne Często Nerwowość
Niezbyt często Bezsenność
Rzadko Niepokój, euforyczny nastrój, napięcie
Nieznana Niespokojność
Zaburzenia układu Często Zawroty głowy
nerwowego Niezbyt często Drżenie, parestezje, ból głowy
Rzadko Zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, amnezja,
zaburzona koordynacja ruchów, obniżenie
czucia, ból głowy pochodzenia zatokowego
Nieznana Migrena, senność
Zaburzenia oka Rzadko Ból oka, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy w uszach
Nieznana Czasowa utrata słuchu
Zaburzenia serca Niezbyt często Arytmia
Nieznana Palpitacje
Zaburzenia naczyniowe Rzadko Zaczerwienienie twarzy, miażdżyca naczyń
obwodowych
Nieznana Niskie ciśnienie krwi
Zaburzenia układu Rzadko Krwawienie z nosa, hipowentylacja, wodnisty
oddechowego, klatki wyciek z nosa
piersiowej i śródpiersia Nieznana Skurcz oskrzeli
Nieznana Duszność, astma
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, dolegliwości w obrębie jamy
brzusznej
Niezbyt często Uczucie suchości w jamie ustnej, biegunka,
wymioty
Rzadko Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej
lub gazu, wzdęcia, utrudnione połykanie
(dysfagia), mrowienie (parestezje) w obrębie
jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny
Nieznana Ból górnej części jamy brzusznej, dyspepsja,
ból brzucha, krwawienia
z przewodu pokarmowego (w tym: krwawienia
z górnego odcinka przewodu pokarmowego,
krwawienie z żołądka, perforacja wrzodów
żołądka, perforacja wrzodów dwunastnicy,
krwawienie z odbytu), wrzody (w tym: żołądka,
dwunastnicy, jelita grubego, choroba
wrzodowa), nieżyt żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg Nieznana Niewydolność wątroby, zwiększenie
żółciowych aktywności enzymów wątrobowych, Zespół
Reye'a (patrz punkt 4.3)
Zaburzenia skóry i tkanki Rzadko Nadmierne pocenie się, świąd, pokrzywka
podskórnej
Strona 11 z 19
Nieznana Rumień, wysypka, obrzęk naczynioruchowy,
rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo- Rzadko Sztywność mięśniowo- szkieletowa, ból szyi,
szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców, skurcze mięśniowe
Zaburzenia czynności nerek Nieznana Dysfunkcja nerek, podwyższony poziom kwasu
i układu moczowego moczowego we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w Niezbyt często Zmęczenie, uczucie zaniepokojenia
miejscu podania
Rzadko Astenia, dolegliwości w obrębie klatki
piersiowej
Nieznana Złe samopoczucie, nieprawidłowe odczuwanie
Badania diagnostyczne Niezbyt często Przyspieszone tętno
* w tym nieżyt nosa
Opis wybranych działań niepożądanych
Kwasica metaboliczna z dużą luką anionową
U pacjentów z czynnikami ryzyka, u których stosowano paracetamol, obserwowano przypadki kwasicy
metabolicznej z dużą luką anionową, spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową (patrz punkt 4.4).
Kwasica piroglutaminowa może wystąpić w wyniku niskiego stężenia glutationu u tych pacjentów.
Odnotowywano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia poważnych zmian skórnych.
Nie są dostępne dane, które wskazywałyby, że zakres i typ działań niepożądanych wywoływanych przez
pojedyncze substancje wchodzące w skład produktu są nasilone lub ich zakres jest szerszy, jeśli produkt
złożony stosowany był w zalecanych dawkach.
Zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego utrzymuje
się przez 4 do 8 dni od momentu zastosowania kwasu acetylosalicylowego. W bardzo rzadkich
przypadkach może dojść do ciężkich krwotoków (np. krwotok śródmózgowy) zwłaszcza u osób
z nieleczonym nadciśnieniem i (lub) przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. W pojedynczych
przypadkach mogą być to zdarzenia zagrażające życiu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301 fax +48 22
49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Związane z kwasem acetylosalicylowym:
Objawy lekkiego zatrucia salicylanem obejmują zawroty głowy, szum uszny, głuchotę, nadmierną
potliwość, uczucie pulsowania i ciepła w kończynach, nudności i wymioty, odwodnienie, bóle głowy oraz
rozkojarzenie. Mogą one wystąpić przy stężeniu w osoczu pomiędzy 150 a 300 μg/ml. Objawy te można
ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.
Strona 12 z 19
Objawy cięższego zatrucia pojawiają się przy stężeniach większych niż 300 μg/ml. Objawy ciężkiego
zatrucia obejmują hiperwentylację, gorączkę, nerwowość, ketozę, alkalozę oddechową i kwasicę
metaboliczną. Depresja OUN może doprowadzić do utraty przytomności. Istnieje możliwość wystąpienia
zapaści sercowo-naczyniowej oraz niewydolności oddechowej.
Nietypowe objawy obejmują: krwawe wymioty, bardzo wysoką gorączkę, hipoglikemia, hipokaliemia,
trombocytopenia zwiększone INR/PTR (Wskaźnik Quicka, wskaźnik protrombinowy), wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe, niewydolność nerek i niekardiologiczny obrzęk płuc.
Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym splątanie, dezorientacja, śpiączka i drgawki,
występują rzadziej u dorosłych niż u dzieci.
Leczenie w przypadku silnego przedawkowania
Należy niezwłocznie przewieźć pacjenta do szpitala i skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć.
Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 120 mg/kg salicylanu w przeciągu ostatniej
godziny, należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego.
U pacjentów, którzy przyjęli więcej niż 120 mg/kg salicylanu należy zbadać jego stężenie w osoczu,
chociaż ciężkość zatrucia nie może być ustalona jedynie na podstawie tego badania. W takich wypadkach
objawy kliniczne i biochemiczne należy rozpatrywać łącznie.
W stężeniach większych niż 500 μg/ml (350 μg/ml u dzieci poniżej 5 lat) skuteczną terapią w usuwaniu
salicylanu z osocza jest dożylne podanie dwuwęglanu sodu. Nie należy stosować wyłącznie wymuszonej
diurezy, ponieważ nie zwiększa ona wydalania salicylanów i może powodować obrzęk płuc.
Hemodializa i hemoperfuzja są metodami do wyboru w przypadku, gdy stężenie salicylanu w osoczu jest
większe niż 700 μg/ml, (u dzieci i osób starszych jest mniejsze), lub gdy występuje silna kwasica
metaboliczna.
Związane z paracetamolem:
Przedawkowanie (>10 g łącznie u osoby dorosłej lub >150 mg/kg w jednej dawce) może powodować
rozpad komórek wątroby, co może prowadzić do całkowitej i nieodwracalnej martwicy (niewydolności
wątroby, kwasicy metabolicznej, niewydolności nerek) oraz ostatecznie śpiączki i śmierci lub może
wymagać przeszczepu wątroby. Rzadziej dochodzi do rozwinięcia martwicy cewek nerkowych.
Wczesne objawy przedawkowania (bardzo często nudności, wymioty, anoreksja, bladość, ospałość
i nadmierna potliwość) ustępują w ciągu 24 godzin.
Ból brzucha może być pierwszym objawem uszkodzenia wątroby, które nie ujawnia się przez pierwsze
24 - 48 godzin i może wystąpić z opóźnieniem aż do 4 - 6 dni po spożyciu. Największe uszkodzenie
wątroby zazwyczaj następuje po upływie 72 do 96 godzin po przyjęciu produktu. Mogą wystąpić
zaburzenia metabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. Nawet w przypadku braku ciężkiego
uszkodzenia wątroby może dojść do ostrej niewydolności nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych.
Zgłaszano przypadki występowania zaburzeń rytmu serca i zapalenia trzustki.
Pacjenci poddani terapii lekami indukującymi enzymy, takimi jak: karbamazepina, fenytoina,
fenobarbital, ryfampicyna, zielem dziurawca, nadużywający alkoholu lub niedożywieni są zaliczani do
grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie przedawkowania
W przypadku przedawkowania, nawet jeśli nie występują jego objawy, wymagane jest natychmiastowe
postępowanie medyczne. W przypadku potwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania, należy
niezwłocznie zasięgnąć porady lekarskiej i skierować pacjenta do najbliższego szpitala i skontaktować
się z ośrodkiem leczenia zatruć w celu uzyskania pomocy i fachowego leczenia. Powinno to nastąpić
nawet u pacjentów bez objawów lub oznak przedawkowania, ze względu na ryzyko opóźnionego
uszkodzenia wątroby.
Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 150 mg/kg paracetamolu w ciągu ostatniej godziny,
należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego. Jednakże, jeśli planowane jest
Strona 13 z 19
doustne podanie acetylocysteiny lub metioniny, należy usunąć pozostałości węgla z żołądka aby zapobiec
zmniejszeniu wchłaniania antidotum.
Antidota
Należy podawać N-acetylocysteinę, dożylnie lub doustnie, najszybciej jak to możliwie po zażyciu zbyt
dużej dawki produktu.
N-acetylocysteina jest najskuteczniejsza podczas pierwszych 8 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki.
Działanie antidotum sukcesywnie zmniejsza się po tym okresie. Jednakże, zaobserwowano, że podanie
w ciągu 24 godzin i powyżej 24 godzin po przedawkowaniu daje korzystne wyniki.
Metionina jest najskuteczniejsza w ciągu 10 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki paracetamolu.
Zaobserwowano, że uszkodzenie wątroby jest częstsze i silniejsze, jeśli leczenie metioniną zostało
podjęte po 10 godzinach od przedawkowania.
Wchłanianie po podaniu doustnym może być zmniejszone przez wymioty lub podany wcześniej węgiel
aktywowany.
Związane z kofeiną:
Najczęstszymi objawami przedawkowania są: ból w nadbrzuszu, wymioty, niepokój, nerwowość,
rozdrażnienie, bezsenność, podniecenie, drżenie mięśni, splątanie, drżenie i drgawki. Przyjęcie bardzo
dużych dawek kofeiny może prowadzić do hiperglikemii. Objawy ze strony serca obejmują tachykardię
i arytmię serca. Można je ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie spożycia kofeiny.
W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych objawów przedawkowania kofeiny, wynikających
z stosowania tego produktu leczniczego, spożyta ilość wiąże się z poważnym zatruciem wątroby
spowodowanym zawartością paracetamolu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: paracetamol, produkty złożone (bez psycholeptyków).
Kod ATC: N02BE51.
Mechanizm działania
Pracetamol ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale w przeciwieństwie do kwasu
acetylosalicylowego nie hamuje agregacji płytek krwi.
Kwas acetylosalicylowy ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, przede
wszystkim ze względu na hamowanie biosyntezy prostaglandyn i tromboksanu z kwasu arachidonowego
poprzez nieodwracalną acetylację enzymów cyklooksygenazy COX.
Kofeina nasila działanie antynocyceptywne kwasu acetylosalicylowego i paracetamolu.
Działanie farmakodynamiczne
Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy jest substancją przeciwzapalną, działa głównie poprzez hamowanie mediatorów
zapalnych, poprzez blokowanie cyklooksygenazy w tkankach obwodowych. To zahamowanie szlaku
cyklooksygenazy w tkankach obwodowych może prowadzić do pierwotnego skutku ubocznego w postaci
podrażnienia żołądka.
Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego wpływają na agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne
hamowanie cykloksygenazy (COX-1). Efekt ten utrzymuje się przez cały okres życia płytki i zapobiega
powstawaniu czynnika agregującego płytki tromboxanu A2. W wyższych dawkach
(powyżej 150-300 mg/dobę) kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje w komórkach śródbłonka
tworzenie się zależnej od cyklooksygenazy prostaglandyny I2 (prostacykliny), która rozszerza naczynia
Strona 14 z 19
tętnicze i hamuje agregację płytek krwi. Brak jednak dowodów na to, że u człowieka aspiryna jest
trombogenna.
Paracetamol
Zakładany jest centralny mechanizm działania paracetamolu, natomiast na tkanki obwodowe może on
wpływać w sposób zróżnicowany. Zgłaszano jedynie nieznacznie hamujące działanie paracetamolu na
prostaglandyny regulujące prace układy pokarmowego.
Kofeina
Kofeina wzmacnia działanie przeciwbólowe paracetamolu i kwasu acetylosalicylowego oraz skraca czas
do wystąpienia efektu przeciwbólowego.
Badania nad bólami migrenowymi
Skuteczność substancji czynnych produktu leczniczego w leczeniu ostrych napadów migrenowych
została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach z
zastosowaniem pojedynczej dawki, oraz w dwóch podwójnie zaślepionych badaniach z zastosowaniem
pojedynczej dawki, kontrolowanych placebo i substancjami czynnymi - jedno badanie wobec ibuprofenu
400 mg, drugie wobec sumatriptanu 50 mg. W badaniach tych pojedyncza dawka produktu leczniczego
wynosiła 2 tabletki (500 mg kwasu acetylosalicylowego, 500 mg paracetamolu, 130 mg kofeiny).
W trzech kontrolowanych placebo badaniach, połączenie substancji czynnych było lepsze w stosunku do
placebo w redukowaniu intensywności bólu migrenowego do bólu o średnim natężeniu lub całkowitym
jego uśmierzeniu w ciągu 2 godzin po podaniu. Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym
zaczynało uśmierzać objawy migreny, takie jak ból migrenowy, w ciągu 30 minut.
W badaniach, kontrolowanych placebo i substancją czynną oraz ibuprofen (2 tabletki ibuprofenu
po 200 mg) były badane po kątem skuteczności w leczeniu migreny. 2 godziny od podania wykazano,
że połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym przynosi istotnie skuteczniejszą ulgę w
uśmierzeniu bólu w porównaniu z ibuprofenem, oraz że 20 minut szybciej uśmierzał ból migrenowy
znacząco klinicznie.
W innym badaniu pilotażowym, kontrolowanym placebo i substancją czynną połączenie substancji
czynnych w produkcie leczniczym było porównywane z sumatriptanem 50 mg w leczeniu wczesnej fazy
migreny. Produkt leczniczy wykazywał istotnie większą skuteczność w redukcji bólu migrenowego
w 4 godzinnym okresie leczenia, w porównaniu z sumatriptanem 50 mg. W przedmiotowym badaniu,
sumatriptan 50 mg okazał się lepszy w porównaniu do placebo, w odniesieniu do tej zmiennej, ale różnica
ta była nieistotna statystycznie.
Inne porejestracyjne badania skuteczności leku kontrolowane placebo i substancją czynną wykazały, że
połączenie substancji czynnych nie było gorsze od Sumatryptanu 100 mg. Jednakże w doraźnym leczeniu
migreny substancje czynne produktu leczniczego przynosiły ulgę w bólu i łagodzenie objawów przez
24 godziny.
Podsumowując, skuteczność połączenia substancji czynnych została potwierdzona w zmniejszaniu
objawów migreny, takich jak ból głowy, nudności, nadwrażliwość na światło i dźwięk oraz zaburzenia
codziennego funkcjonowania.
Badania nad bólem głowy
Skuteczność połączenia substancji czynnych w leczeniu epizodycznych napięciowych bólów głowy
została potwierdzona w czterech niezależnych, wieloośrodkowych badaniach, kontrolowanych
paracetamolem w dawce 1000 mg i placebo, przeprowadzonych metodą ślepej próby w układzie
naprzemiennym. W badaniach tych połączenie substancji czynnych wykazało wyraźnie lepsze wyniki w
porównaniu z placebo i porównawczymi substancjami czynnymi (substancja pojedyncza) w odniesieniu
do wszystkich pomiarów skuteczności nasilenia bólu i ulgi w całym obserwowanym okresie. Inne
wieloośrodkowe podwójnie zaślepione badanie dotyczące leczenia napięciowych bólów głowy miało za
Strona 15 z 19
zadanie porównanie początku działania przeciwbólowego połączenia substancji czynnych produktu
leczniczego, placebo i ibuprofenu 400 mg. Badanie to wykazało, że pacjenci leczeni połączeniem
substancji czynnych zgłaszali po czasie od 15 minut do 4 godzin po jego podaniu znacząco większą ulgę
w odczuwaniu bólu niż pacjenci, którym podano placebo. Wniosek taki uzyskano w ocenie punktów
końcowych „ulga w bólu" oraz „pozytywna odpowiedź na lek".
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Kwas acetylosalicylowy
Wchłanianie
Kwas acetylosalicylowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym.
Około 70% dawki kwasu acetylosalicylowego dociera do krwiobiegu w niezmienionej postaci, pozostałe
30% jest hydrolizowane do kwasu salicylowego podczas wchłaniania przez esterazy w przewodzie
pokarmowym, wątrobie lub osoczu. Maksymalne stężenie kwas salicylowy w osoczu osiąga się w ciągu
1-2 godzin przy zastosowaniu pojedynczych dawek. Pokarm zmniejsza szybkość, ale nie zmniejsza
stopnia wchłaniania.
Dystrybucja
Kwas salicylowy jest dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów w organizmie, łącznie
z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najwyższe stężenia występują w osoczu, wątrobie, korze
nerkowej, sercu i płucach. Kwas acetylosalicylowy i salicylowy wiążą się częściowo z białkami surowicy,
głównie z albuminami. Wiązanie białkowe salicylanu jest zależne od stężenia, tzn. nieliniowe. Przy
niskich stężeniach (< 100 mikrogramów/mililitr (μg/ml)) około 90% salicylanu z osocza wiąże się
z albuminami, natomiast przy wyższych stężeniach (> 400 (μg/ml)) tylko około 40-70%.
Kwas salicylowy przenika przez łożysko i jest wydalany do mleka matki.
Metabolizm
Kwas acetylosalicylowy jest hydrolizowany w osoczu do kwasu salicylowego (z okresem półtrwania
15-20 minut) w taki sposób, że poziomy kwasu acetylosalicylowego w osoczu są zasadniczo
niewykrywalne po 1-2 godzinach od podania. Początkowo kwas salicylowy jest sprzęgany w wątrobie do
kwasu salicylurowego poprzez łączenie z glicyną, glukuronidem salicylowo-fenolowym i glukuronidem
salicylofenolowym poprzez połączenie z kwasem glukuronowym oraz innymi metabolitami. Po
jednorazowym podaniu dawki 1 g kwasu acetylosalicylowego, średni okres półtrwania kwasu
salicylowego wynosi około 6 godzin. Nasycony metabolizm salicylanów i klirens całkowity w
organizmie zmniejsza się przy wyższych stężeniach w surowicy poprzez ograniczoną zdolność wątroby
do tworzenia zarówno kwasu salicylurynowego, jak i glukuronidu fenolowego. Okres półtrwania
salicylanu różni się w zależności od dawkowania. Po podaniu toksycznych dawek (10-20 gramów (g)),
okres półtrwania w osoczu może być wydłużony do ponad 20 godzin.
Eliminacja
Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane przez nerki. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku
zależy od pH moczu. W miarę wzrostu pH moczu od 5 do 8, większa część podanej dawki jest
eliminowana w postaci wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta od
< 5% do > 80%. Po podaniu dawki terapeutycznej w moczu znajduje się około 10% metabolitów w
postaci kwasu salicylowego, 75% w postaci kwasu salicylurynowego oraz 10% fenolowego i 5%
acylowych glukuronidów kwasu salicylowego.
Paracetamol
Wchłanianie:
Paracetamol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga największe stężenie w osoczu krwi
po 30 minutach do 2 godzin po podaniu.
Strona 16 z 19
Dystrybucja:
Wiązanie z białkami osocza jest nieistotne przy zwykłych stężeniach terapeutycznych, ale wzrasta wraz
ze wzrostem stężenia.
Matabolizm:
Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem, głównie w postaci sprzężonej z glukuronidem
i siarczanem.
Drugorzędny hydroksylowany metabolit, który jest zwykle wytwarzany w wątrobie, w bardzo małych
ilościach przez oksydazy o funkcji mieszanej i który zwykle jest detoksykowany poprzez sprzęganie
z glutationem, może gromadzić się po przedawkowaniu paracetamolu i powodować uszkodzenie
wątroby.
Eliminacja:
Mniej niż 5% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji
waha się od 1 do 4 godzin.
Kofeina
Wchłanianie:
Kofeina jest całkowicie i szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie po 5 do 90 minutach po
podaniu osobom będącym na czczo. Nie ma dowodów na występowanie metabolizmu przedukładowego
Dystrybucja:
Kofeina jest dystrybuowana do wszystkich płynów ustrojowych. Średni stopień wiązania kofeiny
z białkami osocza wynosi 35%.
Metabolizm:
Kofeina jest prawie całkowicie metabolizowana poprzez oksydację, demetylację i acetylację i wydalana
z moczem. Głównymi metabolitami są 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna
(paraksantyna). Do drugorzędnych metabolitów zaliczany jest kwas 1-metylomoczowy oraz
5-acetyloamino-6 formylamino-3-metylouracyl (AMFU).
Eliminacja:
U osób dorosłych eliminacja odbywa się prawie całkowicie poprzez metabolizm wątrobowy.
U dorosłych, mogą wystąpić znaczne międzyosobnicze różnice w szybkości eliminacji. Średni okres
półtrwania w fazie eliminacji wynosi 4,9 godzin, w całkowitym zakresie od 1,9 do 12,2 godzin.
Połączenie składników
W skojarzeniu trzech substancji czynnych, ilość poszczególnych substancji jest mała. Tym samym nie
występuje wysycenie procesów eliminacji, które zwiększałoby ryzyko wydłużenia okresu półtrwania
i podwyższonej toksyczności produktu leczniczego.
Dane farmakokinetyczne dotyczące połączenia kwasu acetylosalicylowego, paracetamolu i kofeiny są
zgodne z profilami farmakokinetycznymi ustalonymi dla poszczególnych substancji oddzielnie lub dla
połączenia każdego z leków przeciwbólowych z kofeiną.
Nie są znane żadne krytyczne interakcje międzylekowe pomiędzy kwasem acetylosalicylowym,
paracetamolem i kofeiną, jak również nie jest znane zwiększone ryzyko wystąpienia interakcji z innymi
produktami leczniczymi ze względu na ich jednoczesne użycie. Wyniki badań farmakokinetyki były
zgodne z oczekiwaniami i nie zaobserwowano żadnych interakcji pomiędzy trzema substancjami
czynnymi tego produktu leczniczego.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas acetylsalicylowy
Strona 17 z 19
Dane przedkliniczne z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego prowadzone na zwierzętach nie
wykazywały toksycznego działania tej substancji na organy, z wyjątkiem wpływu na błonę śluzową
przewodu pokarmowego i przy zastosowaniu wysokich dawek, uszkodzenia nerek. Kwas
acetylosalicylowy nie wykazuje działania mutagennego i kancerogennego.
Stwierdzono, że u wielu gatunków zwierząt salicylany podawane w dawkach toksycznych dla matki mogą
mieć właściwości teratogenne (np. mogą prowadzić do powstawania deformacji serca i mięśni, a także
zaburzenia linii środkowej ciała). Istnieją także doniesienia o zaburzeniach implantacji zarodka, działaniu
embriotoksycznym i fetotoksycznym jak również upośledzeniu zdolności do nauki u organizmów, które
w życiu płodowym były eksponowane na salicylany.
Paracetamol
Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych nad bezpieczeństwem
stosowania, toksycznością po podaniu wielokrotnym, genotoksycznością, karcenogennością nie
wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych.
Konwencjonalne badania zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny
toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.
Przedawkowanie może prowadzić do silnej hepatotoksyczności.
Kofeina
Wykazano, że kofeina jest pozbawiona ryzyka mutagennego i onkogennego. W badaniach na zwierzętach
różnych gatunków (szczur, mysz, królik), bardzo wysokie dawki kofeiny prowadziły do wzrostu
występowania wad wrodzonych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych:
Celuloza mikrokrystaliczna
Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona
Kwas stearynowy 50
Otoczka:
Forcoat White W010:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Kwas benzoesowy
Wosk Carnauba
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierający 10 tabletek w tekturowym pudełku.
Strona 18 z 19
10 szt. – 1 blister po 10 tabletek.
20 szt. – 2 blistry po 10 tabletek.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Nie dotyczy.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
US Pharmacia Sp. z o.o.
ul. Ziębicka 40, 50-507 Wrocław
8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
26396
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12-05-2021 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Strona 19 z 19
