Fosydyna Plus 30 kapsułki

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dimethyl fumarate Aurovitas, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Dimethyl fumarate Aurovitas, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.

Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda

Dimethyl fumarate Aurovitas, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0”, o białym wieczku i białym korpusie, z nadrukiem

„DMT 120” na korpusie wykonanym czarnym tuszem. Każda kapsułka zawiera trzy białe lub prawie

białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane dojelitowe.

Dimethyl fumarate Aurovitas, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0”, o zielonym wieczku i zielonym korpusie, z nadrukiem

„DMT 240” na korpusie wykonanym czarnym tuszem. Każda kapsułka zawiera sześć białych lub

prawie białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych dojelitowych.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Aurovitas jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych

oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia

rozsianego (ang. Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu stwardnienia

rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do

zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć

pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym

razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie

1

działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu

pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej,

czyli 240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Aurovitas należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe

zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Aurovitas z posiłkiem

może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku

55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić,

czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę

mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby

dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne

badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy

zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub

ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u osób dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane

przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dimethyl fumarate

Aurovitas u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułkę należy połknąć w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić,

rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa tabletek zapobiega wystąpieniu

podrażnienia przewodu pokarmowego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive

Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/badania laboratoryjne

Czynność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w

wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian

nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu

2

mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach

leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby

W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym

zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥ 3-krotnie przekroczona górna granica normy -

GGN) i bilirubiny całkowitej (≥ 2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić

w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania.

Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie

badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej (ang. Alanine

Aminotransferase, AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (ang, Aspartate Aminotransferase,

AspAT)) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie

ze wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8).

Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej

morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem

leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów,

u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów produkt

leczniczy należy stosować ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką

limfopenią (liczbą limfocytów < 0,5 × 109/L).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi łącznie

z oznaczeniem liczby limfocytów.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

(PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i następujące postępowanie:

• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 109/L), która

utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone

ryzyko wystąpienia PML.

• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥ 0,5 × 109/L

do < 0,8 × 109/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek

korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.

• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem

referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie

bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo

zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz

punkt 5.1). Po powrocie do prawidłowych wartości i w przypadku braku alternatywnych metod

leczenia, decyzje o ponownym rozpoczęciu stosowania fumaranu dimetylu po przerwaniu leczenia

powinny opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania

MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.

Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi

w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego

monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku

klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

3

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest

oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (ang. John-Cunningham

Virus, JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się

z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała

umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem

fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu

limfopenii, są następujące:

- czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od

około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem

trwania leczenia nie jest znana.

- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są

ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz

- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na

zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą

wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na

PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania

diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą

ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut

stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni

i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn,

zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania

i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące

na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali

partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe,

których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).

Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana

przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również

przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza

możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu

w przypadku zmiany z leczenia pacjentów z innych terapii modyfikujących chorobę na fumaran

dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML

u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi

znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML

4

występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu

wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres

półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ

odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się

wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem stosowania fumaranu dimetylu oraz regularnie

przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania krwi/badania laboratoryjne).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby,

dlatego też należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego też

należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% pacjentów badań klinicznych leczonych fumaranem

dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub

umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika,

że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest

prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne

może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz

punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego

zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.

U 3 pacjentów spośród 2 560 pacjentów badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu

wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją

nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale

doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku

w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/

anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność,

hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest

znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje

zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może

być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjentów, że jeśli wystąpią u

nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, powinni przerwać stosowanie fumaranu

dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu

i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%)

oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości

5

immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie

zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego

wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran

dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy

rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie

nie ustąpi.

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 109/L

lub < 0,5 × 109/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do

ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym

PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości

z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec

oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych

i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane

mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku

przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca

limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów

z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu

ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry

oraz działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi

estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle

przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem

dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy

to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria

i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie

objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich

przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości,

zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne,

zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększenia stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika

filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój

zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Sód:

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę,

to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy

Fumaranu dimetylu nie badano w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani

immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie nawrotowych rzutów choroby

6

krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem

częstości zakażeń.

Szczepionki

Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek

inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem

ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów

otrzymujących fumaran dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy

(n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna

odpowiedź immunologiczna (definiowana jako > 2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku

do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową

szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź

immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki

przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź

immunologiczną (definiowaną jako ≥ 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki

uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w

odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów

przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych

szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających

żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich

pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że, w szczególnych przypadkach zostanie uznane, iż

ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Inne pochodne kwasu fumarowego

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych

kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim

przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu

kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania

i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu

i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka

interakcji.

Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu

W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a

podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie

stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil

farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego

zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie

prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub

równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem

fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało

farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem

kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia

rozsianego, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (> 4 tygodnie) stosowania

kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

7

Jednoczesne leczenie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi (takimi jak aminoglikozydy, leki

moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań

niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych

fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 - Badania krwi/badania laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu

i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości

wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny

od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań

niepożądanych ze strony układu pokarmowego.

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu

a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu

dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol)

nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne

progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000

przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu.

W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych

prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu.

Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy

ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu

w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad

wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran

dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów

ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu

można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane

korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można

wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie

piersią, czy przerwać leczenie fumaranem dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla

dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań

8

przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia

płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Aurovitas nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na

zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zdarzenia

ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle

w nadbrzuszu (10%)). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu

pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia

żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe

zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).

W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran

dimetylu otrzymywało łącznie 2 513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja

równoważna 11318 pacjentolatom). Łącznie 1 169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu

przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat.

Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa

stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów

i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą

klasyfikacją:

- Bardzo często (≥ 1/10)

- Często (≥ 1/100 do < 1/10)

- Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

- Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

- Bardzo rzadko (< 1/10 000)

- Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości

MedDRA

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie żołądka i jelit Często

Postępująca wieloogniskowa Częstość nieznana

leukoencefalopatia (PML)

Półpasiec Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Często

Leukopenia Często

Trombocytopenia Niezbyt często

Zaburzenia układu Nadwrażliwość Niezbyt często

immunologicznego Anafilaksja Częstość nieznana

Duszność Częstość nieznana

Hipoksja Częstość nieznana

9

Niedociśnienie tętnicze Częstość nieznana

Obrzęk naczyniowo-ruchowy Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Często

Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Bardzo często

Uderzenia gorąca Często

Zaburzenia układu oddechowego, Zapalenie błony śluzowej nosa Częstość nieznana

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często

Nudności Bardzo często

Bóle w nadbrzuszu Bardzo często

Ból brzucha Bardzo często

Wymioty Często

Niestrawność Często

Zapalenie żołądka Często

Zaburzenia żołądka i jelit Często

Zaburzenia wątroby i dróg Zwiększona aktywność Często

żółciowych aminotransferazy asparaginowej

Zwiększona aktywność Często

aminotransferazy alaninowej

Polekowe uszkodzenie wątroby Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często

Wysypka Często

Rumień Często

Łysienie Często

Zaburzenia nerek i dróg Białkomocz Często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Uczucie gorąca Często

podania

Badania diagnostyczne Obecność ciał ketonowych w moczu Bardzo często

Obecność albuminy w moczu Często

Zmniejszenie liczby białych krwinek Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do

4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów leczonych fumaranem

dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub

uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd

i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie

w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może

powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym

zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów

leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość

występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w

postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów

leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit

Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do

10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból

brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w

10

porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż u pacjentów

otrzymujących placebo. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle

na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia

ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem

dimetylu. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było

łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało

leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia

ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka,

obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby

Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze

zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były < 3 razy większe niż górna

granica normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz

wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano

głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Aktywności aminotransferazy alaninowej i

asparaginowej zwiększone ≥ 3 razy górna granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2%

pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W

związku ze zwiększoną aktywnością transaminaz leczenie przerwano w < 1% przypadków zarówno u

pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach

kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥ 3 razy GGN z

równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 razy GGN.

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności

enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie

aktywności transaminaz ≥ 3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2-krotnie

przekroczona GGN), które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98%) miała prawidłową liczbę

limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba

limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba

limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana

liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów < 0,5 × 109/L

stwierdzono u < 1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem

dimetylu. Liczbę limfocytów < 0,2 × 109/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu

i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów

leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba

limfocytów < 0,91 × 109/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 ×

109/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥ 0,5 ×

109/L do < 0,8 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11%

pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów < 0,5 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej

sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość

stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała < 0,5 × 109/L podczas kontynuacji

leczenia.

Ponadto, po 48 tygodniach leczenia fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego,

prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono,

odpowiednio, umiarkowane (od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) lub istotne (< 0,2 × 109/L)

zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+,

do poziomu < 0,2 × 109/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu < 0,1 × 109/L u 25%

11

pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą

limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu,

monitorowano w kierunku powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą

wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz

punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań

klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML

w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie < 0,5 × 109/L przez 3,5

roku). Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej

i łagodnej limfopenii (> 0,5 × 109/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez

lokalne laboratorium).

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie

rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu < 0,1 × 109/L,

podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od < 0,05 do 0,5 × 109/L)

i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (< 0,5 × 109/L do < DGN). W efekcie

u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.

Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze

stosowaniem fumaranu dimetylu, jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią.

Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała

u pacjentów w wieku > 50 lat.

Zakażenie wirusem półpaśca

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas

długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów

ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na

półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do

wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do

10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły.

U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba

limfocytów była większa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów

poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu

fumaranu dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki

nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat

bezwzględnej liczby limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) u pacjentów z zakażeniem

półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości

pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) lub ciężka

(od < 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było

większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%).

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu

bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do

wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu

(ang. Parathyroid Hormone, PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem

dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku

12

do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów

utrzymywały się w granicach normy.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby

granulocytów kwasochłonnych.

Dzieci i młodzież

W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek,

dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18

lat) leczono dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez

pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do

obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.

Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo

u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania

klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych

między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia

układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy

i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥ 10%) w populacji dzieci i młodzieży niż

w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży

z następującą częstością (podaną w procentach).

• Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów

leczonych interferonem beta-1a.

• Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec

31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty

najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.

• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów

leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami

niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.

• Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7%

u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.

W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży

w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy

na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie

uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do

obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach

były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody

13

terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane

antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego,

stosownie do wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC:

L04AX07

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni

poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu

wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego pochodzenia erytroidalnego

typu 2 (ang. nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2). Wykazano, że fumaran dimetylu

zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np.

dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).

Działanie farmakodynamiczne

Działanie na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne

i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran

monometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację

komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin

w odpowiedzi na bodźce zapalne. Co więcej, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów

z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji

profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2).

Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych

i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE,

CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów

zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej,

osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie, gdy liczba

limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 109/L), monitorowano w kierunku powrotu liczby limfocytów

do DGN.

Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie

DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy

(ang. Recovery Baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów

(ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia, przed odstawieniem leczenia. Szacowany

odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 109/L) w tygodniu 12.

i 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 1,

tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-

Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwoooda.

14

Rycina 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości

≥ 910 komórek/mm3 (0,9 × 109/L) DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL

RBL: ALC < 500 komórek/mm3 18 6 4

RBL: ALC ≥ 500 do < 8000 komórek/mm3 124 33 17

RBL: ALC ≥ 800 do < 910 komórek/mm3

86 12 4

Uwaga: 500 komórek/mm3, 800 komórek/mm3, 910 komórek/mm3 odpowiada wartościom,

odpowiednio, 0,5 × 109/L, 0,8 × 109/L i 0,9 × 109/L.

Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,

łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów

z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z Okres wyjściowy Tydzień 12 Tydzień 24

łagodną limfopeniąa N=86 N=12 N=4

Odsetek osiągających 0,81 0,90

DGN (95% CI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96)

a

Pacjenci z ALC < 0,9 × 109/L i > 0,8 × 109/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów

z długotrwałą ciężką limfopenią.

Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,

umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem

pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z Okres wyjściowy Tydzień 12 Tydzień 24

umiarkowaną limfopeniąa N=124 N=33 N=17

Odsetek osiągających 0,57 0,70

DGN (95% CI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)

a

Pacjenci z ALC < 0,8 × 109/L i ≥ 0,5 × 109/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z

długotrwałą ciężką limfopenią.

Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,

ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów

z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z Okres wyjściowy Tydzień 12 Tydzień 24

ciężką limfopeniąa N=18 N=6 N=4

Odsetek osiągających 0,43 0,62

DGN (95% CI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)

a

Pacjenci z ALC < 0,5 × 109/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką

limfopenią.

15

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej

próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417

pacjentów) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). W badaniach nie

uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.

Skuteczność (patrz tabela 4) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (ang.

Expanded Disability Status Scale, Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u

których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub

u których badanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykonane w ciągu 6 tygodni

poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu

gadolinem). Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz

oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku

porównawczego, octanu glatirameru.

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się

następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16%

pacjentów wynik w skali EDSS wynosił > 3,5, u 28% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego

roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym

wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano

badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany

Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się

następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17%

wynik w skali EDSS wynosił > 3,5, u 32% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30%

było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w

leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45%

pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba

zmian Gd+ wynosiła 2,4).

W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą

i statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu

DEFINE, czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz

pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów

(nawrotów) (ang. Annualized Relapse Rate, ARR) po 2 latach.

Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM

DEFINE CONFIRM

Placebo Fumaran Placebo Fumaran Octan

dimetylu dimetylu glatirameru

240 mg dwa 240 mg dwa

razy na dobę razy na dobę

Kliniczne punkty końcowea

Liczba pacjentów 408 410 363 359 350

Roczny wskaźnik rzutów 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

(nawrotów)

Częstość względna 0,47 0,56 0,71

(95% CI-przedział ufności) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93)

Odsetek nawrotów 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**

16

Ryzyko względne 0,51 0,66 0,71

(95% CI-przedział ufności) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92)

Odsetek przypadków 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#

12-tygodniowej potwierdzonej

progresji niepełnosprawności

Ryzyko względne 0,62 0,79 0,93

(95% CI-przedział ufności) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37)

Odsetek przypadków 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#

24-tygodniowej potwierdzonej

progresji niepełnosprawności

Ryzyko względne 0,77 0,62 0,87

(95% CI-przedział ufności) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38)

DEFINE CONFIRM

Placebo Fumaran Placebo Fumaran Octan

dimetylu dimetylu glatirameru

240 mg dwa 240 mg dwa

razy na dobę razy na dobę

Kliniczne punkty końcoweb

Liczba pacjentów 165 152 144 147 161

Średnia (mediana) liczba 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6

nowych lub na nowo (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***

powiększających się zmian w

obrazach T2-zależnych w ciągu

2 lat

Średnia częstość zmian 0,15 0,29 0,46

(95% CI-przedział ufności) (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63)

Średnia (mediana) liczba zmian 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7

Gd w ciągu 2 lat (0) (0)*** (0) (0)*** (0)***

Iloraz szans 0,10 0,26 0,39

(95% CI-przedział ufności) (0,05; 0,22) (0,15; 0,46) (0,24; 0,65)

Średnia (mediana) liczba 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5

nowych hipointensywnych (2,0) (1,0)** (4,0) (1,0)*** (2,0)**

zmian w obrazach T1-zależnych

w ciągu 2 lat

Średnia częstość zmian 0,28 0,43 0,59

(95% CI-przedział ufności) (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82)

a

Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT; Do celów

b

analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI

* P-wartość < 0,05; ** P-wartość < 0,01; *** P-wartość < 0,0001; # statystycznie nieistotna

Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736

kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE

i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa

fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była

leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych

fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej

otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę

w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni

maksymalnie 12 lat.

17

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu

w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale

leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił

0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167)

w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik

ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149

(95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.

W badaniu ENDORSE większość pacjentów (> 75%) nie miała potwierdzonej progresji

niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy).

Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek

przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem

średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI (do 6.

roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM),

uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów

(około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat

skorygowana średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i

nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą

W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano

utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie

skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji

niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jak

następuje:

- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami

w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu

DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub,

- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia)

beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz

z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI

mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością

rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE;

n=141 w badaniu CONFIRM).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano

w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon

beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat.

Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg

dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 mikrogramów domięśniowo

raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów,

u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne

w obrazach T2 zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Głównym

drugorzędowym punktem końcowym była liczba nowych lub nowo powiększających się zmian

hiperintensywnych w obrazach T2 zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego

w 96. tygodniu. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy

potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach

T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla

fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub

nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości

18

wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT

z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla

interferonu beta-1a.

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie

interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej

18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów

dorosłych (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest

przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny.

Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu

dimetylu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były

przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne

pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Tmax fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde fumaranu

dimetylu zawierają tabletki powlekane dojelitową otoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się

dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Po podaniu dawki 240 mg

dwa razy na dobę z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/L,

a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve,

AUC) wynosiła 8,02 mg·h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cmax i AUC

zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do

360 mg). W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg

podawano co 4 godziny w ramach schematu dawkowania TID (trzy razy na dobę). Wynikiem tego

była minimalna akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cmax o 12%

w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa razy na dobę (1,72 mg/L w schemacie BID

w porównaniu do 1,93 mg/L w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.

Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej

jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie

działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe

(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy

60 L a 90 L. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale

od 27% do 40%.

Metabolizm

W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1%

dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie

metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach,

a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem

cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu

oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C14 jako główny

metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały

19

kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego

szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy

czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO2).

Eliminacja

Wydychanie CO2 to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.

Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9%

dawki.

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24

godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.

Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu w ramach schematu dawkowania

nie następuje akumulacja fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy

podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną zmienną wpływającą na

ekspozycję (wyrażoną w Cmax i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na oceniane

w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.

Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą

usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób

z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału

układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami

czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę

oceniono w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od

13 do 17 lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była

podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; AUC0-12h:

3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dziennemu AUC równemu 7,24 h.mg/L).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach klinicznych nie obserwowano działań niepożądanych opisanych poniżej w punktach

„Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano

u zwierząt przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.

20

Działanie genotoksyczne

Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach

ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego

in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do

dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg mc.

na dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc. na dobę.

U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce

75 mg/kg mc. na dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów

częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga

zwiększała się po dawce 100 mg/kg mc. na dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej

dawce u ludzi. Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej

części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi,

a u szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje

odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksykologia

Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu

dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy)

podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłej toksyczności u psów prowadzono

z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.

Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy,

szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie,

obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów,

którym fumaran dimetylu podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11

miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka,

przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC).

U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu,

zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka

zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce

sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla

ryzyka u ludzi nie jest znane.

W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te

obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach

trzykrotnie wyższych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla

ryzyka u ludzi nie jest znane.

Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez 3

miesiące i dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne

zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka

płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

21

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc. na dobę

przed parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do największej

badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne

podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę przed

parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych

w okresie 14-dniowym oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po

największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te

nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.

Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi

płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio

0,48 do 0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu

u szczurów ani u królików. Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100

i 250 mg/kg mc. na dobę ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania

niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz

prowadziło do małej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia

i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie

AUC. Mniejszą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za efekt wtórny w stosunku do

toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę ciężarnym

samicom królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu,

natomiast prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie większych od

dawki zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie większych od dawki zalecanej

na podstawie AUC.

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę samicom szczura

w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz

opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki

zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1.

Mniejszą masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na

matkę.

Toksyczność u młodych zwierząt

Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran

dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej)

wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak

u dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty

neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do największej dawki 140 mg/kg mc. na dobę

(około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC

u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano

wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do największej dawki fumaranu

dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc. na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy

zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów

i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany

w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu

diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego

metabolitu fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań

niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około

1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy

jest związek efektów kostnych z mniejszą masą ciała, ale nie można wykluczyć udziału efektu

bezpośredniego. Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych.

W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.

22

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (Typ - 90)

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (0,7% sodu laurylosiarczan i

2,3% polisorbat 80)

Trietylu cytrynian

Talk

Osłonka kapsułki:

Wieczko i korpus:

Błękit brylantowy FCF (E 132) (tylko dla dawki 240 mg)

Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko dla dawki 240 mg)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Woda oczyszczona

Sodu laurylosiarczan

Tusz do nadruku:

Szelak (E 904)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek (E 525)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki dojelitowe twarde produktu leczniczego Dimethyl fumarate Aurovitas są dostępne w białych,

nieprzezroczystych blistrach z folii PVC/PE/PVdC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

Blistry: 14, 28, 56, 60, 98, 100, 112, 120, 168 i 196 kapsułek dojelitowych, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

23

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

ul. Sokratesa 13D lokal 27

01-909 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

120 mg, pozwolenie nr: 28591

240 mg, pozwolenie nr: 28592

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2024-10-07

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2025-02-27

24

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Dimethyl fumarate Aurovitas, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Dimethyl fumarate Aurovitas, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Dimethylis fumaras

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje

ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Dimethyl fumarate Aurovitas i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dimethyl fumarate Aurovitas

3. Jak stosować lek Dimethyl fumarate Aurovitas

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Dimethyl fumarate Aurovitas

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Dimethyl fumarate Aurovitas i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Dimethyl fumarate Aurovitas

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas jest lekiem zawierającym substancję czynną fumaran dimetylu.

W jakim celu stosuje się lek Dimethyl fumarate Aurovitas

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci

stwardnienia rozsianego (ang. Multiplex Sclerosis, MS) u pacjentów w wieku 13 lat i starszych.

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która uszkadza ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w

tym mózg i rdzeń kręgowy. Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzuje się

powtarzającym się, okresowym nasileniem objawów ze strony układu nerwowego. Objawy różnią się

u poszczególnych pacjentów, ale z reguły obejmują zaburzenia chodu, utratę równowagi oraz

zaburzenia wzroku (np. niewyraźne lub podwójne widzenie). Objawy te mogą całkowicie ustąpić po

rzucie choroby, ale niektóre problemy mogą pozostać.

Jak działa lek Dimethyl fumarate Aurovitas

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas wydaje się działać poprzez powstrzymywanie układu

odpornościowego przed powodowaniem uszkodzeń mózgu i rdzenia kręgowego. Może to również

przyczynić się do spowolnienia postępów stwardnienia rozsianego w przyszłości.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dimethyl fumarate Aurovitas

Kiedy nie stosować leku Dimethyl fumarate Aurovitas:

• jeśli pacjent ma uczulenie na fumaran dimetylu lub którykolwiek z pozostałych składników

tego leku (wymienionych w punkcie 6).

1

• jeśli u pacjenta podejrzewa się lub zostanie potwierdzone wystąpienie rzadkiego zakażenia

mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. Progressive

Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Dimethyl fumarate Aurovitas należy omówić to z lekarzem lub

farmaceutą.

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas może wpływać na liczbę białych krwinek, na czynność nerek i

wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Dimethyl fumarate Aurovitas lekarz zbada liczbę

białych krwinek u pacjenta oraz sprawdzi, czy nerki i wątroba funkcjonują prawidłowo. Badania te

lekarz będzie przeprowadzał okresowo w trakcie leczenia. Jeżeli w trakcie leczenia liczba białych

krwinek u pacjenta się zmniejszy, lekarz może rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań lub

przerwanie leczenia.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Dimethyl fumarate Aurovitas należy omówić to z lekarzem,

jeśli u pacjenta występuje:

- ciężka choroba nerek

- ciężka choroba wątroby

- choroba żołądka lub jelit

- ciężkie zakażenie (np. zapalenie płuc)

Podczas leczenia lekiem Dimethyl fumarate Aurovitas może wystąpić półpasiec. W niektórych

przypadkach wystąpiły ciężkie powikłania. W razie podejrzenia u pacjenta jakichkolwiek objawów

półpaśca należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza.

Jeżeli stwardnienie rozsiane się nasili (np. u pacjenta wystąpi osłabienie lub zaburzenia widzenia) lub

pojawią się nowe objawy, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą

to być objawy rzadko występującego zakażenia mózgu zwanego PML. PML to ciężka choroba, która

może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu.

Podczas stosowania leku zawierającego fumaran dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu

fumarowego stosowanymi w leczeniu łuszczycy (choroby skóry) zgłaszano rzadkie, ale ciężkie

zaburzenie czynności nerek zwane zespołem Fanconiego. Jeśli pacjent zauważy, że oddaje więcej

moczu, czuje pragnienie i pije więcej niż zwykle, jego mięśnie wydają się słabsze, dojdzie do

złamania kości lub po prostu czuje ból, należy możliwie jak najszybciej zgłosić się do lekarza w celu

dalszego zbadania tych objawów.

Dzieci i młodzież

Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 10 lat, ponieważ dane dotyczące tej grupy

wiekowej nie są dostępne.

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w szczególności o:

• lekach zawierających estry kwasu fumarowego (fumarany) stosowanych w leczeniu łuszczycy,

• lekach wpływających na układ odpornościowy, w tym chemioterapeutykach, lekach

immunosupresyjnych lub innych lekach stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego,

• lekach mających wpływ na nerki, takich jak niektóre antybiotyki (stosowane w leczeniu

zakażeń), leki moczopędne (diuretyki), niektóre rodzaje leków przeciwbólowych (takie jak

ibuprofen i inne podobne leki przeciwzapalne oraz leki wydawane bez recepty) oraz lekach

zawierających lit,

• stosowaniu niektórych szczepionek (szczepionek zawierających żywe drobnoustroje) w trakcie

leczenia lekiem Dimethyl fumarate Aurovitas, co może spowodować rozwój zakażenia i dlatego

należy ich unikać. Lekarz doradzi, czy należy podać szczepionki innego rodzaju (szczepionki

zawierające martwe drobnoustroje).

2

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas z alkoholem

Należy unikać spożywania wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu

objętościowo) (w ilości większej niż 50 mL) w ciągu godziny od przyjęcia leku Dimethyl fumarate

Aurovitas, z uwagi na ryzyko interakcji pomiędzy alkoholem i tym lekiem. Może to prowadzić do

wystąpienia nieżytu żołądka (zapalenia błony śluzowej żołądka), zwłaszcza u osób podatnych na tę

chorobę.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć

dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu tego leku, stosowanego przez kobietę w ciąży, na

nienarodzone dziecko. Leku Dimethyl fumarate Aurovitas nie należy przyjmować podczas ciąży,

chyba że pacjentka omówiła to z lekarzem, a stosowanie leku jest konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy substancja czynna leku Dimethyl fumarate Aurovitas przenika do mleka ludzkiego.

Lekarz doradzi pacjentce, czy powinna przerwać karmienie piersią czy przyjmowanie leku Dimethyl

fumarate Aurovitas. Decyzja zostanie podjęta w oparciu o ocenę korzyści dla dziecka wynikających z

karmienia piersią w porównaniu do korzyści dla pacjentki wynikających z leczenia.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie należy się spodziewać, aby lek Dimethyl fumarate Aurovitas wpływał na zdolność prowadzenia

pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas zawiera sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek Dimethyl fumarate

Aurovitas uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Dimethyl fumarate Aurovitas

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić

się do lekarza.

Dawka początkowa: 120 mg dwa razy na dobę.

Taką dawkę początkową należy przyjmować przez pierwsze 7 dni, a następnie stosować lek w

zalecanej dawce.

Zalecana dawka: 240 mg dwa razy na dobę.

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas należy przyjmować doustnie.

Każdą kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Kapsułki nie należy dzielić, kruszyć,

rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, gdyż może to nasilać niektóre działania niepożądane.

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas należy przyjmować z posiłkiem – pomoże to złagodzić bardzo

często występujące działania niepożądane (wymienione w punkcie 4).

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Dimethyl fumarate Aurovitas

W przypadku zastosowania większej niż zalecana liczby kapsułek leku Dimethyl fumarate Aurovitas,

należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne

do opisanych poniżej, w punkcie 4.

3

Pominięcie zastosowania leku Dimethyl fumarate Aurovitas

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Pominiętą dawkę można przyjąć, jeśli pomiędzy dawkami zachowana będzie co najmniej 4-godzinna

przerwa. Jeżeli jest na to za późno, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć następną

dawkę o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Lek Dimethyl fumarate Aurovitas może zmniejszać liczbę limfocytów (rodzaj białych krwinek). Mała

liczba białych krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia

mózgu, zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do

ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 roku do 5 lat terapii,

dlatego lekarz powinien kontrolować liczbę białych krwinek u pacjenta przez cały czas trwania

leczenia, a pacjent powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na

PML. Ryzyko wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki

zaburzające funkcjonowanie układu odpornościowego organizmu.

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich

pojawiające się osłabienie lub jego nasilenie się po jednej stronie ciała, zaburzenia koordynacji

ruchów, zaburzenia widzenia, toku myślenia lub pamięci, splątanie (dezorientacja) lub zmiany

osobowości, zaburzenia mowy i trudności komunikacyjne trwające dłużej niż kilka dni. Z tego

względu, jeśli pacjent w trakcie przyjmowania leku Dimethyl fumarate Aurovitas zauważy nasilenie

objawów związanych z stwardnieniem rozsianym lub wystąpienie jakichkolwiek nowych objawów,

powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Należy też porozmawiać z partnerem lub

opiekunami i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą wystąpić objawy, których pacjent może

nie być świadomy.

 W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast

skontaktować się z lekarzem

Ciężkie reakcje alergiczne

Częstość występowania ciężkich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie

dostępnych danych (częstość nieznana).

Bardzo częstym działaniem niepożądanym jest nagłe zaczerwienienie skóry twarzy lub ciała. Jeżeli

nagłemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona wysypka lub pokrzywka oraz którykolwiek

z poniższych objawów:

- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczynioworuchowy)

- świszczący oddech, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność, niedotlenienie)

- zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze)

może to świadczyć o wystąpieniu ciężkiej reakcji alergicznej (anafilaksji).

4

 Należy przerwać przyjmowanie leku Dimethyl fumarate Aurovitas i natychmiast

skontaktować się z lekarzem

Inne działania niepożądane

Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)

- nagłe zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca,

pieczenia skóry lub swędzenia skóry

- luźne stolce (biegunka)

- mdłości (nudności)

- bóle lub skurcze żołądka

 Przyjmowanie leku z jedzeniem pomoże złagodzić wyżej wymienione działania niepożądane

Podczas przyjmowania leku Dimethyl fumarate Aurovitas w badaniach moczu bardzo często

wykrywane są substancje zwane ciałami ketonowymi, które są naturalnie wytwarzane w organizmie.

Należy porozmawiać z lekarzem o tym, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Lekarz może

zmniejszyć dawkę leku. Nie należy zmniejszać dawki leku, chyba że lekarz to zaleci.

Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób)

• zapalenie błony śluzowej jelit (nieżyt żołądka i jelit)

• wymioty

• niestrawność

• zapalenie błony śluzowej żołądka (nieżyt żołądka)

• zaburzenia żołądka i jelit

• pieczenie skóry

• uderzenia gorąca, uczucie gorąca

• swędzenie skóry (świąd)

• wysypka

• różowe lub czerwone plamy na skórze (rumień)

• nadmierne wypadanie włosów (łysienie)

Działania niepożądane, które mogą pojawić się w wynikach badań krwi lub moczu

• mała liczba białych krwinek (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba białych krwinek

może oznaczać, że organizm jest mniej zdolny zwalczać zakażenie. W razie ciężkiego zakażenia

(takiego jak zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

• białka (albuminy) w moczu

• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) we krwi

Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób)

• reakcje alergiczne (nadwrażliwość)

• zmniejszenie liczby płytek krwi

Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 osób)

• zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT w

połączeniu z bilirubiną)

Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)

• półpasiec, z takimi objawami jak pęcherze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry, zwykle po

jednej stronie górnej części ciała lub twarzy, oraz innymi objawami, takimi jak gorączka i

osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, a następnie drętwienie, swędzenie lub czerwone

plamy z silnym bólem

• katar (zapalenie błony śluzowej nosa)

5

Dzieci (w wieku 13 lat i powyżej) i młodzież

Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży.

Niektóre działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, np. ból głowy,

ból lub skurcze żołądka, mdłości (wymioty), ból gardła, kaszel i bolesne miesiączki.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można

zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21

309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Dimethyl fumarate Aurovitas

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: EXP.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dimethyl fumarate Aurovitas

• Substancją czynną leku jest fumaran dimetylu.

Każda kapsułka zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.

Każda kapsułka zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

• Pozostałe składniki to:

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (Typ - 90), kroskarmeloza sodowa, krzemionka

koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu

kopolimer (1:1), kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (0,7%

sodu laurylosiarczan i 2,3% polisorbat 80), trietylu cytrynian i talk.

Osłonka kapsułki:

Wieczko i korpus:

Błękit brylantowy FCF (E 132) (tylko dla dawki 240 mg), żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko dla

dawki 240 mg), tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna, woda oczyszczona i sodu laurylosiarczan.

Czarny tusz do nadruku: szelak (E 904), żelaza tlenek czarny (E 172) i potasu wodorotlenek (E

525).

6

Jak wygląda lek Dimethyl fumarate Aurovitas i co zawiera opakowanie

Kapsułki dojelitowe, twarde

Dimethyl fumarate Aurovitas, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0”, o białym wieczku i białym korpusie, z nadrukiem

„DMT 120” na korpusie wykonanym czarnym tuszem. Każda kapsułka zawiera trzy białe lub prawie

białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane dojelitowe.

Dimethyl fumarate Aurovitas, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0”, o zielonym wieczku i zielonym korpusie, z nadrukiem

„DMT 240” na korpusie wykonanym czarnym tuszem. Każda kapsułka zawiera sześć białych lub

prawie białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych dojelitowych.

Wielkości opakowań:

Blistry: 14, 28, 56, 60, 98, 100, 112, 120, 168 i 196 kapsułek dojelitowych, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer

Podmiot odpowiedzialny:

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

ul. Sokratesa 13D lokal 27

01-909 Warszawa

e-mail: medicalinformation@aurovitas.pl

Wytwórca/Importer:

APL Swift Services (Malta) Ltd.

HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far

Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Generis Farmacêutica, S.A.

Rua João de Deus n° 19, Venda Nova

2700-487 Amadora

Portugalia

Arrow Génériques

26 Avenue Tony Garnier

69007 Lyon

Francja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru

Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Belgia: Dimethyl fumarate AB 120 mg/240 mg harde maagsapresistente capsules / gélules

gastro-résistantes/ magensaftresistente Hartkapseln

Francja: Dimethyl fumarate Arrow 120 mg/240 mg gélule gastro-résistante

Niemcy: Dimethylfumarat PUREN 120 mg/240 mg magensaftresistente Hartkapseln

Holandia: Dimethylfumaraat Aurobindo 120mg/240mg, harde maagsapresistente capsules

Polska: Dimethyl fumarate Aurovitas

Portugalia: Fumarato de dimetilo Aurobindo

Hiszpania: Fumarato de dimetilo Aurovitas 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG

7

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02/2025

8